Nature 第三部专题：2018 风湿病领域关键进展年度回顾

类风湿性领域最重要重大突破年度谈到为我们呈现了在依然的 2018 年中都所取得的最重要重大突破，在这些文章中都，该领域的主要专家描述了他们中都选的本年度 3-5 项最重要重大突破，概述了它们的诊疗不良影响，以及对局限性和更进一步研究的不良影响。

该年度谈到因特网发表于风湿领域至高无上期刊 Nature Reviews Rheumatology（不良影响因子 IF：15.661）上，小编将隙您领略类风湿性领域21世纪重大突破的精彩内容。

1-成年人症的持续性和病人

2018 年，成年人症发作的病人取得了重大重大突破，单单现了一种在此之后由护士主导的减缓血液排泄的管理制度步骤，并有证据声称别嘌呤衍生物可能都会比非布司他较强更好的心心肌安全性。

最重要重大突破：

以护士为主导的护理可以改善成年人症病征的治果，而且较强变成本品质 1

非布司他在成年人症和心心肌病因病征中都应认真用于 2

IL-1β类似物康纳单促可以持续性成年人症发作而不改变血液排泄水平 3

成年人症的管理制度同意

编号

提拔意见

1

医护人员需提供医护相关接收者，尽早病征教学工作

医护人员用于类风湿性学都会血液排泄同意来进行达标病人，进而提供合理的成年人症管理制度

克服病征对病因的看法，并向他们提供有关成年人症的物理性质、原因、关联、后果和病人方案的接收者

2

评量成年人症的严重往往和并发症

成年人症的严重往往可以通过成年人症山下的假定或影像学上的风化作用来评量

对冠心病、牛奶尿病、慢性肾脏病因、心心肌病因、成年人等共病应来进行筛查和相应病人

3

旧版血液排泄分子量的目标

一般病征 6u2009mg/dl

成年人症山下成年人症、风化作用性成年人症病征 5 mg/dl

4

开始降排泄病人

根据假定的并发症选择减缓排泄病人和是从病人的口服

用于别嘌呤衍生物作为一线病人

非布司他病人同时假定心心肌病因的病征需要认真

确保病征对可能都会在开始减缓排泄病人期间频繁起因的成年人症发作有持续性措施，有持续性成年人症发作的行动计划

5

监控血液排泄和滴定排泄病人以达到目标

每月监控血液排泄，直到达到目标

频繁的随访病征可能都会有助于无视病人

确保降排泄病人充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

供参考：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-肽生物合成是 RA 潜在的特异性病人都能

长久以来肽生物合成一直是生物学的21世纪，但在依然的十年中都，我们逐渐认识到肽生物热能学在缓冲抗病毒肽功能方面的重要性。2018 年的选择性研究早就忽视肽生物合成是类风湿脊椎炎的潜在病人内源性。

如何通过新陈生物合成来转录上皮细胞的呢？比如说我们来看类风湿脊椎炎 (RA) 中都肽生物合成缓冲内皮和抗病毒肽的上皮细胞过程，如下图简述。己牛奶腺苷 2 (Hexokinase 2, HK2) 依赖性 RA 脊椎变成纤维肽样滑膜肽的波及性。通过丙酸酶 GPR91 吸收的丙酸诱发内皮肽的心肌生变成，通过低氧诱发因子 1α(HIF1α) 缓冲心肌内皮激素 (VEGF) 生变成。单核巨噬肽中都灭活牛奶原合变成酶腺苷 3β(GSK3β) 致使牛奶酵解和氧化磷酸化减少，活性氧生变成减少，细胞质膜电位减少，细胞质相关膜的形变成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

最重要重大突破：

变成纤维肽样滑膜肽时是牛奶酵解，表达大量己牛奶腺苷 2 (hexokinase 2, HK2)，依赖性其波及表M-；阻碍 HK2 是一种在此之后病人策略 1

通过丙酸酶 GPR91 新陈代谢的丙酸诱发内皮肽的心肌生变成表M-，通过低氧诱发因子 1α依赖性心肌内皮激素肠道，致使搬迁、波及和心肌萌发减少 2

在类风湿性脊椎炎和冠状动脉病因中都，牛奶原合变成酶腺苷 3β都能依赖性依赖于内质网到细胞质转运矿物质，巨噬肽的生物合成活动减少 3

供参考：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 得病选择性中都病原体小组的作用

有系统性疾病（SLE）是多心脏神经性病因的体现，它是由宿主防御都能的过度还原和对最基本的生命小组变成部分的抗病毒识别系统激起。在 2018 年，胃抗病毒和候选病原体的失调壮大变成为 SLE 得病选择性中都最21世纪的最重要重大突破。

最重要重大突破：

在狼疮易感小鼠和有系统性疾病 (SLE) 病征亚这群人中都，病原体从小肠重新分配到消化系统，可能都会驱动抗病毒相关等位基因的表达和自身促体的产生 1

对核牛奶体 Ro60 的原始病原体共栖同源物来进行抗病毒启动时，可使易感个体产生内肠道神经性和病因相关的神经性 2

与干燥综合征病征相近，SLE 病征胃菌这群人自然环境受限；相比之下，这两小组病征的口腔菌这群人小组变成有很大差异 3

比如说是可能都会激起 SLE 得病的病原体感染生物选择性示意图：在健康人这群人中都，胃屏障完好，由多种群落小组变成的胃菌这群人处于平衡状态状态。起因值得注意的有系统性疾病 (SLE) 可能都会与胃菌这群人自然环境受限和胃屏障受损有关，从而致使许多多种不同的菌这群人相关的抗病毒失调。病原体重新分配到的水黏膜和消化系统可致使芳基乙烯酶 (AhR) 系统的酪氨酸、I M-抗病毒 (IFN) 相关等位基因的表达减少以及自身促体的产生。早期胃定植形变成 B 肽库，并且有助于病原体这群人群落的平衡和对涉及神经性得病机理的生物自身促原的病原体直向同源物的诱因。暴露于病原体直系同源物可以引致自身促体（例如核牛奶核肽 Ro60）的产生。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

供参考：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻占天然 Wnt 类似物来最佳化病人

Wnt 路径传递都能是目前为止用于痛风的合变成生物合成类固醇的目标。2018 年的研究揭示了更多关于内源性控制 Wnt 相关路径传递的接收者，除此以外天然 Wnt 抑止选择性和在此之后合变成生物合成路径通路，可以用来克服局限性病人隙来的同样。

最重要重大突破：

内源性 Wnt 类似物在骨中都的调低，这可能都会是促硬化肽类固醇的合变成生物合成作用的平台期原因，也可能都会是促 Dickkopf 相关肽 1 类固醇的有限疗效的原因 1-2

Wnt1 路径通路可能都会是一种在此之后低密度脂肽酶相关肽 5 (LRP5) 独立的合变成生物合成都能 3

以前普遍认为粘液氨衍生物-1-磷酸酯是偶联因子，今天可能都会是促吸收病人的内源性 4

针对经典 Wnt 路径传递的类固醇隙来的同样有很多：针对低密度脂肽酶相关肽 5 (LRP5) 依赖性的 Wnt 路径转导 (Wnt/LRP5 路径转导) 的促硬化剂病人的初始口服虽然是合变成生物合成的，但都会引致天然 Wnt 类似物的调低，并在后续相同口服的病人中都被放大。随着时长的不长，这种调低抑止了病人的合变成生物合成作用，致使「病人平台」。2018 年考虑到了包含 Wnt 路径转导和粘液氨衍生物-1-磷酸酯路径都能在内的合变成（或半合变成）路径都能。这些都能是否是受到天然 Wnt 类似物调低的限制尚不正确。攻占 Wnt 类似物调低的其他步骤是阻碍多种类似物或替换成无病人期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

供参考：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-丝氨酸 JAK 类似物时代的到来

Janus 腺苷（JAK）类似物（jakinibs）通过大量肽因子特异性下游路径传递，可合理病人神经性性病因和风湿性病因。今天早就研发单单在此之后 JAK 类似物，可以丝氨酸抑止个体 JAK 肽都能，拥有更窄肽因子谱，但这些类似物与现有类固醇相比如何？

最重要重大突破：

Filgotinib 是一种 JAK1 丝氨酸类似物，在银屑病脊椎炎的病人中都显著，且未意想不到的安全性难题 1

非甾体类促炎药无效的强直性脊柱炎病征采用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期诊疗试验证明丝氨酸 JAK1-upadacitinib 在 RA 中都的合理性 3-4

供参考：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇